击败怪物的核心策略在于合理配置居民属性、武器装备以及房间布局。居民的基础属性（S.P.E.C.I.A.L.）直接影响战斗效率，其中力量（S）决定近战伤害，耐力（E）提升生存能力，敏捷（A）影响攻击速度，而幸运（L）则增加暴击概率。高属性居民搭配对应属性的装备（如力量强化服装或高伤害武器）能显著提升输出。将居民集中安排在怪物入侵的必经之路（如大门后的第一层房间）并提前配备治疗针（Stimpak）是基础战术。
死爪（Deathclaw）作为高威胁敌人，需在大门后布置两排全副武装的居民，武器攻击力至少达到7并确保及时使用治疗针维持血量。内部灾害如裸鼹鼠（Radscorpion）和火灾需快速反应，将高属性居民调至灾害房间集中消灭，避免蔓延。探险中遭遇的废土怪物则依赖探险者的属性与武器，建议派遣满级且穿戴3E服装、携带20攻击力武器的居民，以降低掉血频率。
资源管理与建筑布局是长期抗怪的基础。电力供应不足会导致防御设施瘫痪，建议优先建造三联核电站并安排高力量居民工作。治疗针和消辐宁（RadAway）的库存需通过医院和科学实验室维持，建议建造多个低级医院扩充储备。巧手先生（Mr. Handy）可自动收集资源并参与救灾，但需避免其参与战斗，因复活成本高达3000瓶盖。
完成抵御灾害类任务可获取强力装备，而神秘人随机出现时点击可获得额外瓶盖用于复活或升级。宠物如增加伤害或治疗效果的品种可提升团队战力，但需注意其隐藏属性（如部分宠物实际无攻击加成）。副本战斗依赖自动攻击机制，居民敏捷（A）和感知（P）属性分别影响攻速与暴击判定，因此培养全能型居民更高效。
后期需通过训练设施将居民属性全面提升至10点，并优先培养力量、耐力和幸运属性。核子可乐工厂取代普通餐厅和净水站可优化资源产出，而巅峰竞技场等更新内容可能引入新怪物机制，需持续关注版本动态。系统性的属性培养、资源规划与战术响应是击败怪物的关键。
